22024年4月22日，美国FDA批准了一款治疗膀胱癌的新药。
这款叫做Anktiva（nogapendekin alfa inbakicept）的药物来自ImmunityBio公司， 它是白介素-15（IL-15）超级激动剂，需要与卡介苗（BCG）联合使用，适用于对BCG无应答且伴有原位癌（CIS）的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成年患者，这些患者伴或不伴有乳头状肿瘤。
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什么是非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）？
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内，膀胱癌为10大高发恶性肿瘤，每年大概有43万人被诊断出患有该疾病。在美国，每年有8万新发病例，有16840名患者去世。
非肌层浸润性膀胱癌(NIMBC)患者的癌细胞仅限于膀胱内，而且没有突破膀胱壁的内层，尚未扩散至肌肉或其他组织中。这类患者约占所有膀胱癌患者比例的80%。
对于非肌层浸润性膀胱癌患者来说，有一个好消息，也有一个坏消息。
好消息是这种癌症的死亡率较低。
坏消息是复发率较高。
1976年，Morales等首次报道了膀胱内灌注卡介苗(BCG)的治疗方案，用此方案治疗NMIBC患者，完全缓解率(CR)可达60%－70%。
卡介苗是一种用于预防结核病的疫苗，由减毒的结核分枝杆菌制成。在膀胱内，卡介苗可激活免疫反应，从而顺带杀伤局部的肿瘤细胞。
许多年来，BCG治疗一直是NIMBC患者的首选治疗方案，但此方案在约30%－40%的患者中无效，并且在初始有效者中，一半的患者会复发。
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ANKTIVA的工作原理是什么？
ANKTIVA曾用名ALT-803和N-803，是一个新型IL-15超激动剂复合物，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15受体α（IgG1 Fc融合蛋白）所组成。
ANKTIVA结构示意图（来自文献[1]）
与普通的IL-15相比，ANKTIVA的生物活性提高了25倍，半衰期延长了35倍。因此，ANKTIVA就是一个超强、超持久版的IL-15。
在体内，记忆杀伤性T细胞是一种能够识别癌细胞的免疫细胞。ANKTIVA能驱动生成记忆杀伤性T细胞，导致这些免疫细胞的活化和增殖。整体上，ANKTIVA 能促进自然杀伤细胞的招募和T细胞的激活，从而能让免疫系统更高效地干掉癌细胞，让患者获得持久的完全缓解。
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ANKTIVA的临床效果到底怎样？
在一项单臂、多中心临床试验中，77名可评估患者接受了ANKTIVA与BCG维持疗法，治疗时间长达37个月。临床试验结果表明，完全缓解率（CR）为62%，完全响应持续时间（DOR）为47个月以上。在最早报道的数据中，CR率曾达到71%[2]。
此前，国际膀胱癌协作组（IBCG）专家小组有一个共识，认为只有当完全响应持续时间超过24个月时，试验结果在该疾病的临床治疗上才有实际意义。ANKTIVA和BCG联合治疗的疗效超过了这个标准！
对于膀胱癌患者来说，获得长达47个多月的完全响应持续时间意义非常重大。如果不能控制住病情，患者将不得不接受根治性手术。但手术也并不能带来完全理想的治疗效果，不但存在高复发率的问题，患者的生活质量还会显著下降。
基于该临床试验，FDA批准了ANKTIVA和BCG联合治疗方案。该药物的上市，预计将减少患者的膀胱切除手术需求。
在临床试验中，最常见的不良反应（发生率≥15%），包括排尿困难、血尿、尿频、尿急、尿路感染、肌肉骨骼疼痛、寒战和发热。常见的实验室检查异常结果，包括肌酐升高和血钾升高。
值得一提的是，此前PD-1抑制剂K药（单药）也在对BCG无应答的NMIBC患者中进行过临床试验，但是完全缓解率只有41%[3]，低于ANKTIVA联合BCG所能达到的CR值。
但严格来说，因为这两个CR结果来自不同的试验，而不是头对头的临床试验，目前尚不能完全肯定地认为ANKTIVA联合BCG治疗的效果优于K 药。
在ANKTIVA的临床试验中，也测试过ANKTIVA单药的效果。早期结果发现，在没有BCG疫苗的加持的情况下，CR率只有20%。因此，ANKTIVA放弃了单药使用的开发[2]。
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ANKTIVA曾经遭遇的挫折
此前，在2023年5月，ANKTIVA+卡介苗联合治疗的上市申请收到FDA的完全回复函，被拒绝批准。
受此消息影响，ImmunityBio股价曾大跌55%，市值下降到12亿美元。
但是，此次被FDA拒批，并不是因为临床数据问题，而是因为第三方合同生产存在的CMC缺陷。
其实只要临床疗效没有问题，CMC的问题就只是个插曲。当然，对于创新药公司来说，这样的插曲还是越少越好。
在ANKTIVA获得FDA批准之后，ImmunityBio的股价几乎翻倍，市值也突破了60亿美元。
这一年来，国内国外的生物技术公司都在经历寒冬。如今，ImmunityBio总算是看到春天了。
许许多多患者也看到了春天，因为他们的膀胱可以保住了。
参考文献：
1. Han, K.P., et al., IL-15:IL-15 receptor alpha superagonist complex: high-level co-expression in recombinant mammalian cells, purification and characterization. Cytokine, 2011. 56(3): p. 804-10.
2. Chamie, K., et al., IL-15 Superagonist NAI in BCG-Unresponsive Non–Muscle-InvasiveBladder Cancer. NEJM Evidence, 2023. 2(1): p. EVIDoa2200167.
3. Balar, A.V., et al., Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study.Lancet Oncol, 2021. 22(7): p. 919-930.
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”，著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。本文仅供参考，了解临床研究进展，不可作为医疗建议。癌症治疗，谨遵医嘱。）
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